1931年在撒拉溪开办“毕节内地会麻风院”，1939年二战爆发，因经济消费阻断，医院由国际红十字会接管，医院后又改名为“贵州内地会毕节撒拉溪麻风医院”。1951年随着经济与医疗水平的发展，同年10月由政府正式接收医院，并大量接收各省各专区麻风病人，到2003年医院逐渐完善，麻风病治疗也取得飞快进步。
     历经长时间的发展，我院于2013年2月正式更名为毕节市第二人民医院，2012年，随着七星关区翠屏片区综合环境整治项目的推进，医院办公业务用房需要拆迁。2012年9月23日，市人民政府专题会议纪要，决定医院拆迁异地新建，选址在七星关区草海大道旁，项目于2016年11月21日完成了招标工作，由毕节博宇产业开发有限公司、中铁十七局有限公司中标承建，聘请深圳霍尔斯医疗科技有限公司，汇聚专业资深的高端人才优势，为医院发展提供翔实的决策依据和市场调研数据。医院已于2017年2月13日正式开工建设，主要建设内容有急诊部、门诊部、住院部、医技室、保障系统、教学、科研等，2018年5月完成门诊大楼整体工程，2019年9月全面建成正式投入使用，新建成的毕节市第二人民医院将是一所功能完善、设备齐全的现代化三级综合医院。
         医院建成初期， 为统筹谋划好“十三五”时期我院各项工作，在认真总结“十二五”时期工作的基础上，组织编制了《毕节市第二人民医院“十三五”时期发展规划》，近五年完善学科建设，建立非手术科室：急诊科、内科、儿科、皮肤科、康复科、中医科、五官科、重症医学科、健康体检科；手术科室：外科、妇产科、手术室。建立二级学科呼吸内科、心血管内科、消化内科、普外科、骨外科、泌尿外科、妇科、产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科。成立微创手术治疗中心、康复医疗中心等；创建省级重点专科1个；创建市级重点专科3-5个。同时，医院将采购3.0TMRI、64排CT、DSA、B超等近2亿元大中小型设备；加紧人才队伍建设，预计2018年招聘200名专业技术人员，2019年招聘300名专业技术人员，同时引进高层次人才和学科带头人，2020年人才队伍达到三级医院标准，招聘专业技术人员中需经规培人员，经医院和委培单位统一考核后派送到广州市红十字医院、成都市第五人民医院、贵州省人民医院进行规范化培训。

       广州市红十字会医院、广州市皮肤病防治所、广州医科大学附属口腔医院对口帮扶我院。2022年7月，我院皮肤科、骨科、呼吸与危重症医学科成功申报市级第五批医学重点学科。呼吸与危重症医学科荣获“国家PCCM规范化建设二级医院优秀单位”。皮肤科、呼吸与危重症医学科获省级重点专科立项。